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2017年のEICMAで、カフェレーサーテイストのネイキッドモデルとして発表されたCB300Rは、この時から日本向けに排気量を落とし、CB250Rとして販売されることが予告されていた。その通り、2018年5月に発売されたCB250Rは、前年に排出ガス規制の影響で生産を終えていたCB250FやVTR250の空白を埋める軽二輪クラスのネイキッドとなった。開発コンセプトは、「日常の移動を遊びに変える、スポーツロードスター」。249ccの水冷単気筒DOHC4バルブエンジンは、CB250Fから受け継いだもので、低中速域で単気筒らしい力強いトルクフィールが得られていた。CB250Fからの進化としては、タイヤがラジアルになったことや、倒立フォークの採用などが挙げられた。なお、2018年に新しくなったCBネイキッドシリーズには、大型のCB1000Rと、原付2種（欧州A1)のCB125Rが存在し、それぞれ共通のスタイリングコンセプトが踏襲されていた。なお、CB250Rには、ABS搭載の有無で2タイプが設定された。2019年モデルからは、ABSが標準装備され、サスの見直しなどによってシート高が5ミリ低くなった。2022年に再び仕様変更を受け、平成32年（令和2年）排ガス規制をクリア。同時にアシストスリッパークラッチを装備し、メーターにはギアポジションも表示するようになった。